Là một tín hữu thuộc trào lưu Tin Lành trong Giáo hội Anh, Wilberforce tin rằng việc chấn hưng hội thánh và đời sống tâm linh của tín hữu sẽ giúp kiến tạo một xã hội hòa hợp và đạo đức.[131] Ông tìm cách nâng cao vị trí của tôn giáo trong công chúng và trong cuộc sống riêng tự, biến lòng mộ đạo thành điều đáng yêu thích trong tầng lớp thượng lưu và trung lưu của xã hội Anh.[137] Nhắm vào mục tiêu này, tháng 4 năm 1797, Wilberforce cho xuất bản A Practical View of the Prevailing Religious System of Professed Christians in the Higher and Middle Classes of This Country Contrasted With Real Christianity ông bắt đầu viết từ năm 1793. Đây là những luận giải về thần học và giáo huấn Tân Ước, cũng là lời kêu gọi phục hưng Cơ Đốc giáo như là một giải pháp cho tình trạng suy đồi đạo đức của đất nước, ông cũng trình bày những trải nghiệm cá nhân và những quan điểm đã ảnh hưởng đến ông. Quyển sách rất được ưa chuộng và trở nên sách bán chạy nhất, theo tiêu chuẩn thời ấy, bán ra 7 500 ấn bản trong vòng sáu tháng, và được dịch ra vài ngôn ngữ khác.[138][139]

Wilberforce tích cực ủng hộ công cuộc truyền giáo ở Anh và hải ngoại. Ông là thành viên sáng lập của Hội Truyền giáo Hội thánh; cùng các thành viên khác của Nhóm Clapham, ông tham gia nhiều hội đoàn tôn giáo và từ thiện.[140][141]

Công ty Đông Ấn ra đời nhằm mục đích giành phần cho nước Anh trong việc buôn bán hương liệu từ vùng Đông Ấn, trước khi Armada (hạm đội lừng lẫy của Tây Ban Nha), Bồ Đào Nha và Tây Ban Nha chiếm độc quyền trên thị trường này. Năm 1793, khi Công ty Đông Ấn tu chính hiến chương William Wilberforce yêu cầu thêm vào các điều khoản buộc công ty phải tuyển dụng giáo viên giáo lý nhằm mục đích "giới thiệu ánh sáng Cơ Đốc cho Ấn Độ", đồng thời ông cố xúc tiến các hoạt động truyền giáo tại Ấn Độ. Kế hoạch này bất thành do những người chống đối e sợ sẽ ảnh hưởng đến những lợi ích thương mại của họ,[142][143] nhưng ông nỗ lực lần nữa khi bản hiến chương được tái tu chính trong năm 1813. Wilberforce sử dụng nhiều thỉnh nguyện thư và các dữ liệu thống kê vận động thuyết phục Viện Thứ dân đem những yêu cầu của ông vào bản hiến chương.[131][144] Trong khi diễn thuyết vận động cho Hiến chương năm 1813, ông phê phán người Anh ở Ấn Độ là đạo đức giả và kỳ thị chủng tộc, cũng như đả kích một số khía cạnh của Ấn giáo như hệ thống đẳng cấp, chế độ đa thê, và tục thiêu sống góa phụ.[144][145] Những nỗ lực của ông đã mở đường cho công cuộc truyền giáo và khiến nó trở nên một phần của bản hiến chương năm 1813 của Công ty Đông Ấn. Mặc dù quan tâm sâu sắc đến đất nước Ấn Độ, Wilberforce chưa bao giờ đặt chân đến đó.